Copiado del Dr Pablo Saz Peiro

 Genética dirigida, vacunas de autopropagación, virus quimera...

Los aprendices de brujo del genoma

Le Monde Diplomatique Febrero 2022

En la actualidad disponemos de todo un conjunto de herramientas para resolver cuestiones de biología fundamental, con aplicaciones en medicina, agricultura o medio ambiente. Sin embargo, la edición del genoma y las nuevas técnicas genéticas plantean cuestiones éticas y de bioseguridad que requieren más que nunca un debate público y una regulación internacional.

por Bruno Canard, Étienne Decroly y Jacques van Helden, febrero de 2022 

La tecnología avanza más rápido que nuestra capacidad para evaluar la relación entre sus posibles beneficios y sus peligros. Nos cuesta anticipar los riesgos ligados al uso de nuevas herramientas moleculares y también las posibles consecuencias de la propagación de organismos modificados genéticamente (OMG) en un ecosistema. Las cuestiones científicas y éticas que conllevan estos cambios de paradigma dependen de factores muy complejos, y son pocos los científicos lo suficientemente competentes en los distintos ámbitos del vasto campo de la biotecnología para comprender y estimar todas sus posibles consecuencias. Los investigadores rara vez tienen la perspectiva necesaria para apreciar las implicaciones de los experimentos que proponen, al tiempo que se les presiona cada vez más para que se conviertan en productores de resultados científicos, en inventores de tecnologías con rentabilidad económica y en gestores de la investigación en constante búsqueda de financiación.

Desde los primeros trabajos sobre el ADN, los descubrimientos que han jalonado la historia de la biología molecular han propiciado intervenciones humanas cada vez más profundas sobre el genoma. Tenemos ahora la capacidad de modificar los seres vivos y de cambiar el curso de su evolución. Basándose en trabajos que estudian los mecanismos de defensa de las bacterias contra los agentes patógenos, Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna han inventado una herramienta extraordinariamente potente, llamada CRISPR-Cas9 (1), capaz de modificar la secuencia de un genoma con precisión "quirúrgica". Puede, por ejemplo, cambiar un nucleótido por otro 

(sustitución), eliminar un trozo de secuencia (deleción) o insertar uno nuevo (inserción) en un lugar específico. Definidas conjuntamente con el nombre de "edición genómica", estas herramientas moleculares se han adoptado en poco tiempo y ya forman parte de la rutina de los laboratorios de investigación. En su discurso de aceptación del Premio Nobel de Química en 2020, Emmanuelle Charpentier destacó los importantes beneficios de este descubrimiento, al que calificó de 

"formidable". Terminó sin embargo su discurso con una advertencia: "Podrían darse algunos experimentos infaustos y auténticamente indeseados".

Una amenaza para la biodiversidad y el medio ambiente

Utilizadas en un principio para modificar los genes de las células somáticas (las que componen nuestro cuerpo), las herramientas CRISPR-Cas9 también pueden aplicarse a las células germinales (las que producen óvulos o espermatozoides) y garantizar así que los rasgos genéticos modificados se transmitan a la descendencia (2). Aplicada habitualmente en modelos animales, la modificación de células germinales sigue estando prohibida en humanos. Sin embargo, la accesibilidad de esta nueva tecnología puede dar alas a algunos investigadores ávidos de descubrimientos sensacionales y de notoriedad e interesados en los consiguientes créditos. En 2018, el genetista y empresario chino He Jiankui modificó el genoma fetal de dos gemelas mediante la tecnología CRISPR-Cas9 para -dotarlas de resistencia al virus del sida. Esta aplicación de la edición a un genoma humano causó gran revuelo en la comunidad científica y el investigador fue condenado a tres años de cárcel por ejercicio ilegal de la medicina (3).

La imaginación de algunos biólogos parece no tener límites, sobre todo cuando abre la perspectiva de publicar artículos en revistas de primera línea como Nature o Science. El uso de la tecnología CRISPR-Cas9 para experimentos de "genética dirigida" es especialmente preocupante (4). Este método modifica los mecanismos de la herencia y conduce a la propagación dominante de los genes mutados a toda una población en pocas generaciones. Teniendo en cuenta los riesgos que conlleva, esta técnica no sale, por fortuna, del estrecho ámbito de los laboratorios. Sin embargo, urge preguntarse si las actuales medidas de bioseguridad y confinamiento están a la altura del riesgo. Por otro lado, algunos investigadores están estudiando la posibilidad de utilizar la genética dirigida en entornos naturales, sobre todo en insectos, para inmunizar al anófeles contra la malaria, por ejemplo, o para erradicar las poblaciones de mosquitos portadores del dengue y otros virus endémicos en regiones subtropicales. Pese a los beneficios que se esperan, cualquier liberación de organismos genéticamente dirigidos en el entorno natural supondría una nueva e importante amenaza para la biodiversidad y el medio ambiente, ya que llevaría a la modificación genética de toda una especie salvaje en veinte generaciones. Existe, por lo demás, un riesgo no desdeñable de transferir estos genes modificados a especies que no son el objetivo, lo que iniciaría un ciclo incontrolable de propagación. ¿Se pueden evaluar las consecuencias de la erradicación de una especie, aunque sea portadora de un virus? ¿Y quién debería participar en esa evaluación aparte de los investigadores, siendo estos obviamente juez y parte?

Fuera de lo que es la tecnología CRISPR-CaS9, la biología sintética permite construir una molécula de ADN a partir de una secuencia genómica y utilizarla para generar un microorganismo funcional capaz de reproducirse y transmitirse. La historia de este tipo de experimentos se remonta a 2005, cuando el Dr. Terrence Tumpey y sus colegas reconstruyeron el tristemente famoso virus de la gripe "española" A (H1N1) de 1918 –causante de entre 20 y 50 millones de muertes en el mundo– a partir de material biológico conservado de aquella pandemia (5). La síntesis de ADN también permite modificar un virus o combinar fragmentos de diferentes cepas para construir virus "quimera", tal y como lo ilustran los experimentos de "ganancia de función". Estos tienen como objetivo aumentar la transmisibilidad o la patogenicidad con la intención de llegar a un mejor entendimiento de los mecanismos por los que se cruzan las barreras de las especies y, así, implementar políticas de prevención o estrategias de vacunación. En 2011, los equipos de Ron Fouchier y Yoshihiro Kawaoka anunciaron que solo se necesitaban cinco mutaciones para que el virus de la gripe aviar 

(H5N1) fuera transmisible por aerosoles entre hurones (animales utilizados habitualmente en el laboratorio como modelos para la gripe humana), mientras que la cepa en estado salvaje solo se transmitía por contacto directo entre aves, o de ave a humano, pero difícilmente de humano a humano (6). Tales experimentos presentan riesgos colosales cuando conciernen a virus con potencial pandémico, que podrían volverse incontrolables si se escapan de un laboratorio (7), por no hablar del bioterrorismo o de su posible uso militar.

Ausencia de mecanismos de control internacional

El trabajo de Fouchier y Kawaoka causó gran agitación en la comunidad de los virólogos. Al principio, las revistas científicas bloquearon la publicación del documento y de la secuencia, pero finalmente los resultados se publicaron. En el contexto de la amenaza terrorista, el debate se centró entonces en un posible uso malicioso. Pero, incluso sin tal intención, la liberación accidental de estos virus modificados podría causar una pandemia mundial difícil de controlar. Las revelaciones de accidentes debidos a la mala manipulación de patógenos potencialmente letales en unos laboratorios estadounidenses han intensificado las críticas. La moratoria sobre la financiación de los experimentos de "ganancia de función" impuesta por Estados Unidos en 2014 se levantó en 2017 por la presión de los científicos. Y no impidió que otros países continuaran con estos experimentos. 

Las prohibiciones temporales provocaron incluso que algunos laboratorios estadounidenses trasladasen sus actividades a China, especialmente a Wuhan en el marco del estudio de los coronavirus de la familia del SARS. Hay que saber que estos virus con potencial pandémico no siempre se manipulan en laboratorios con el máximo nivel de seguridad (P4), sino principalmente en laboratorios P3, mucho menos seguros. Además, como estos centros suelen estar situados en megalópolis, el impacto de una posible fuga sería considerable.

Otra práctica preocupante en el campo de la virología es el desarrollo de vacunas de autopropagación, que algunos proponen liberar en los territorios de especies salvajes que son 

"reservorios naturales" de los virus para suprimir las zoonosis. Una vez liberados en el medio ambiente, estos "virus vacunales" podrían evolucionar de forma incontrolada acumulando mutaciones o recombinándose con los virus salvajes (8).

Es cierto que las nuevas técnicas de biología molecular están haciendo aportaciones no desdeñables a la comprensión de los mecanismos biológicos o al desarrollo de vacunas y moléculas terapéuticas. Ahora bien, la historia nos enseña que el confinamiento en laboratorios nunca puede garantizarse al 100% (9) y por ello es urgente dar mejor regulación a determinadas prácticas o prohibirlas, como ya ocurre en el caso de los experimentos con embriones humanos. A nivel internacional, el Protocolo de Cartagena sobre Seguridad de la Biotecnología se aplica desde 2003 a cualquier organismo vivo modificado genéticamente (10). Esta convención, ratificada por 196 países –con la excepción de Estados Unidos y el Vaticano–, autoriza el desarrollo de herramientas biotecnológicas siempre que se apliquen las medidas de seguridad adecuadas y se tengan en cuenta los riesgos asociados a la utilización y propagación de organismos vivos modificados que puedan tener incidencias negativas en el medio ambiente. No tiene, sin embargo, carácter vinculante y, en ausencia de mecanismos de control internacional, su alcance es limitado.

El caso es que, a pesar de los incentivos diversos que motivan a algunos investigadores, todos los experimentos técnicamente posibles no deben llevarse a cabo. La comunidad científica, así como la sociedad civil, han de evaluar todos los aspectos que conllevan para definir con mayor rigor lo que la ciencia debe y no debe hacer. La historia reciente nos demuestra que la autorregulación de la disciplina sigue siendo muy insuficiente. Los investigadores no han dejado de relajar, sortear y hasta transgredir las moratorias anteriores. Los motivos que se esgrimen son el mejor entendimiento de los organismos vivos con el fin de anticipar o impedir la aparición de patógenos humanos, sin embargo, estos experimentos se enmarcan en un contexto en el que es necesario publicar para cumplir los criterios de un sistema extremadamente competitivo y obtener financiación. Pueden surgir importantes conflictos de intereses que requieran un arbitraje imparcial. Creemos que es urgente instaurar una moratoria sobre los experimentos de "ganancia de función" con virus de potencial pandémico, sobre los proyectos de genética dirigida y sobre las vacunas de autopropagación.

Una conferencia internacional al estilo de las recientes conferencias sobre el clima, que incluyera a científicos, políticos y representantes de la sociedad civil, podría negociar una regulación -internacional adecuada. La elaboración de las decisiones científicas requiere un marco democrático y el acceso de los ciudadanos a la cultura científica. Solo ampliando la participación en las deliberaciones sobre las cuestiones éticas planteadas por la ciencia y la tecnología se podrá garantizar que dicha conferencia conduzca a una regulación perdurable y eficaz.

(1) Véase Bernard Bujon, "Nous sommes tous des mutants", Manière de voir, n.° 179, octubre de 2021.

(2) Virginie Courtier-Orgogozo et al., "Evaluating the probability of CRISPR-based gene drive contaminating another species", Evolutionary Application, 1 de marzo de 2020.

(3) Owen Dyer "Chinese researcher who made CRISPR babies is sentenced to three years in prison", The British Medical Journal, n.° 368, Londres, 3 de enero de 2020.

(4) Andrew Hammond et al., "A CRISPR-Cas9 gene drive system targeting female reproduction in the malaria mosquito vector Anopheles gambiae", Nature Biotechnology, vol. 34, n.º 1, Londres, enero de 2016.

(5) Tumpey TM et al., "Characterization of the reconstructed 1918 spanish influenza pandemic virus", Science, vol. 310, n.º 5745, Washington, 7 de octubre de 2005.

(6) Masaki Imai, Watanabe Tokiko, Masato Hatta, et al., "Experimental adaptation of an influenza H5 HA confers respiratory droplet transmission to a reassortant H5 HA/H1N1 virus in ferrets", Nature, vol. 486, Londres, 2 de mayo de 2012.

(7) Léase "Wuhan, un nouveau Hiroshima", Manière de voir, n.° 179, octubre de 2021.

(8) Filippa Lentzos, Edward Rybicki, Margret Engelhard, Pauline Paterson, Wayne Arthur Sandholtz y Guy Reeves, "Eroding norms over release of self-spreading viruses", Science, vol. 375, n.º 6576, Washington DC, 7 de enero de 2022.

(9) Martin Furmanski, "Threatened pandemics and laboratory escapes: Self-fulfilling prophecies", Bulletin of the Atomic Scientists, Chicago, 31 de marzo de 2014.

(10) El Protocolo de Cartagena sobre Seguridad de la Biotecnología del Convenio sobre la Diversidad Biológica, firmado en Montreal el 29 de enero de 2000, entró en vigor en 11 de septiembre de 2003.

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Bruno Canard, Étienne Decroly y Jacques van Helden

Respectivamente: director de Investigación del Centro Nacional de Investigación Científica de Francia (CNRS) ; director de investigación en el Laboratorio de Arquitectura y Función de Macromoléculas Biológicas de la Universidad de Aix-Marsella ; catedrático de Bioinformática en la Universidad de Aix-Marsella, laboratorio Theories and Approaches of Genomic Complexity 

(TAGC).